Le rôle des régulateurs FDA, MHRA, EMA, AFSSAPS/ANSM, HAS
1984… Discussions régulateur allemand BGA, Lilly & FDA
Dès 1984, l’agence du médicament allemande BGA avait relevé trop de cas suicides dans les premiers rapports cliniques de la fluoxétine (études sur une population adulte). La FDA avait ensuite contredit ce point de vue. Ci-dessous divers documents relatifs à ces échanges.
Réponse du régulateur allemand BGA à Lilly suite à leurs essais cliniques Fluoxétine.
Médicament pas efficace pour le traitement de la dépression.
Effets indésirables fréquents 90% amenant à l’arrêt du traitement.
15-20% des cas, problèmes du système nerveux
sur 1427 patients, 16 tentatives de suicides dont 2 réussies
pas d’étude de compatibilité du médicament avec d’autres antidépresseurs
pas d’évaluation sur le long terme
“bénéfice / risque totalement inapproprié”
During the treatment with the preparation 16 suicide attempts were made, 2 of these with success. As patients with a risk of suicide were excluded from the studies, it is probable that this high proportion can be attributed to an action of the preparation in the sence of an deterioration of the clinical condition, which reached its lowest point.
Summarizing opinion […] 2. Considering the benefit and the risk, we think this preparation totally unsuitable for the treatment of depression.
Rapport Richard Kapit FDA sur les tests fluoxétine
It is fluoxetine’s particular profile of side effects which may perhaps, in the future, give rise to the greatest clinical liabilities in the use of this medications to treat depression. Depressed patients often suffer from insomnia, nervousness, anorexia, and weight loss as a result of their primary illness. Fluoxetine may possibly exacerbate these vegetative signs.
Phase I Events 116 normal subjects, one “mild seizure” day 12
Phase II Events 77 patients with major depression open label studies, two psychotic episodes: paranoid, mania
Late Phase II and Phase III Events 688 patients on fluoxetine, SAEs in 33 patients, psychotic episode in 4 patients, two committed suicide, four attempted suicide and recovered, Two seizures, four movement disorders.
FDA à GSK Le risque suicidaire étant révélé dans la presse, FDA considère ce point comme un problème purement de relation publique. FDA demande à GSK de préparer une réponse sur ce point comme l’a déjà fait Lilly. La méthode de Lilly pour évaluer le risque suicidaire a été d’extraire les scores de 0 à 4 du suicide sur l’échelle de Hamilton des ratings des patients.
He (Martin Brecher, M.D. Medical officer of division of Neuropharmacological drug products) said that the public press has been widely discussing the relationship between fluoxetine and violence-ideation and suicide-ideation. Although the Division does not see it as a real issue, but rather as a public relations problem.
2002. Lettre de FDA à GSK approuvant la paroxétine pour une population pédiatrique tout en reconnaissant son inefficacité.
FDA informe GSK qu’ils vont approuver Paxil pour une population pédiatrique.
FDA reconnaît que les tests d’efficacité pour la dépression sont négatifs et proposent de ne pas le mentionner dans la notice du médicament.
FDA ne dispose pas des données des événements indésirables pour le groupe placébo et les demande à GSK. FDA demande également d’expliciter le codage du risque suicidaire au lieu du codage global de “labilité émotionnelle”.
Note: parmi les études concernées figurent 329, 701 et 704 dont les données révèlent en fait des risques suicidaires très élevés pour le médicament et statistiquement significatifs (voir nos pages: étude 329, 701, 704)
We agree that the results from Study 704 demonstrate the short-term efficacy of Paxil in pediatric patients with OCD, and that the results from Studies 329,377, and 701 failed to demonstrate the efficacy of Paxil in pediatric patients with MDD. Given the fact that negative trials are frequently seen, even for antidepressant drugs that we know are effective, we agree that it would not be useful to describe these negative trials in labeling.
Un travail d’investigation de journalistes et des émissions PANORAMA sur BBC en 2003 vont révéler au grand public un risque suicidaire liés au ISRS. Ceci va mettre GSK et les régulateurs anglais et américains sous pression. Une action judiciaire est intentée à l’encontre de GSK par Eliot Spitzer, Procureur de l’État de New York.
Ministère de la Santé Direction générale de la Santé 2003
Ces études ne démontraient pas l’efficacité de ces médicaments dans cette indication et suggéraient une augmentation du risque de comportement suicidaire chez les enfants et adolescents traités comparativement aux patients recevant le placebo.
Matt Miller 13 ans s’est pendu après 7 pillules de Zoloft
(Témoignage de son père Mark, audition FDA 02 Fév 2004)
Directives EMEA 2004
EMEA réagit sur le sujet de la paroxétine et déclare:
le ratio bénéfice/risque est toujours positif
paroxétine accroît le risque suicidaire et l’hostilité pour une population pédiatrique
les essais n’ont pas démontré l’efficacité du médicament sur une population pédiatrique
paroxetine possiblement accroît le risque suicidaire chez les jeunes adultes
EMEA mentionne les problèmes de sevrage et demande le renforcement des avertissements plus explicites sur ce point. EMEA déclare que les patients ne doivent pas arrêter leur traitement de manière abrupte sauf avis d’un médecin. EMEA recommande de ne pas utiliser la paroxétine pour une population pédiatrique. EMEA recommande le monitoring attentif des jeunes adultes sous paroxétine.
The Committee recommends that paroxetine should not be used in children and adolescents as clinical trials have found paroxetine to be associated with increased risk of suicidal behaviour and hostility. In addition, trials in children and adolescents did not adequately demonstrate efficacy. The Committee noted that paroxetine is not authorised in any EU Member State for use in children.
There is a possibility of an increased risk of suicide-related behaviour in young adults. As a consequence young adults should be monitored carefully throughout treatment.
En ce qui concerne les problèmes mentionnés dans la black box imposée par la FDA, la paroxétine est concernée comme les autres antidépresseurs.
La causalité entre paroxétine et suicidabilité est remise en question en invoquant l’ inexistence de preuves.
Les causes de comorbidité sont aussi évoquées: dépression ou bipolarité etc…
Lettre ambigüe reconnaissant certains problèmes liés à la paroxétine tout en les minimisant. Les consignes aux docteurs (screening et monitoring) sont minimales et ambiguës.
The following symptoms, anxiety, agitation, panic attacks, Insomnia, irritability, hostility (aggressiveness), impulsivity, akathlsia (psychomotor restlessness), hypomania, and mania, have been reported in adult and pediatric patients being treated with antidepressants for major depressive disorder as well as for other indications, both psychiatric and nonpsychiatric. Although a causal link between the emergence of such symptoms and either the worsening of depression and/or the emergence of suicidal impulses has not been established, consideration should be given to changing the therapeutic regimen, including possibly discontinuing the medication, in patients for whom such symptoms are severe, abrupt in onset, or were not part of the patient’s presenting symptoms.
GlaxoSmithKline yesterday said it would publish all details of its clinical drug trials after being accused of concealing information that its leading antidepressant could be harmful to children.
The move is part of the settlement of a lawsuit filed by the New York state attorney general, Eliot Spitzer, in June that accused GSK of “repeated and persistent fraud”.
The firm will also pay the relatively small sum of $2.5m (£1.4m) to settle the charges.
La représentante de la FDA Dr Janet Cook est longuement auditionnée par le congrès.
“We don’t want children taking an antidepressant drug if there appears to be quite a bit of evidence that not only does it not help them, but in some cases it actually hurts them by increasing the risks” of suicidal thought, said Rep. Joe Barton (R-Texas), chairman of the Energy and Commerce Committee.
1ère session. 00:00 Open speeches des politiques, membres du congrès de la commission.
Tout le monde s’accorde sur:
le risque suicidaire lié au ISRS pour les populations pédiatriques
la non efficacité des ISRS autre que fluoxétine sur une population pédiatrique MDD
Sont évoqués:
Prescriptions hors AMM pour les ISRS différents de fluoxétine.
Dissimulation de données et notamment des résultats de tests négatifs par la FDA.
Comportement non coopératif de la FDA vis-à-vis de la commission.
2ième session 53:50 Audition de Dr Janet Woodcook de la FDA (JW)
Les problèmes de la promotion off-label sont évoqués
Reproches à FDA: non divulgation des essais négatifs, seulement les résumés sont rendus accessibles.
FDA outsource son expertise à l’Université of Columbia, ce qui pose la question des conflits d’ intérêt. JW répond que tous les experts ont des conflits d’intérêt.
JW prétend que FDA a detecté le signal suicidaire sur les ISRS (Paroxétine) et transmis aux anglais…
Remarque MHRA a été mis sous pression suite à des investigations de journalistes sur l’étude 329 GSK et les émissions BBC Panorama)
Reproches: FDA agit parce qu’il y a la pression: presse, procès NY state. FDA n’a rien fait, ni demandé aux fabricants de donner au grand public les données brutes des essais.
Quand on lui demande si elle a vu les données brutes des RCTs GSK mis en ligne suite à l’accord avec NY state, JW répond: non
Sont évoqués les pbs:
qualification des pédiatres / ISRS. Non spécialistes des effets secondaires du médicament
information aux patients.
FDA semble avoir refusé des changements de labels proposés par les pharmas signifiant la non-efficacité de leurs produits.
JW dénie (mais ce sera confirmé par Bristol Meyer Squid et Zoloft en seconde session.)
Remarque: les membres du congrès ne semblent pas disposer des chiffres de sécurité réalistes: pour tous les SSRI x1.7 odd ratio risque suicidaire (chiffre provenant de Mossholder FDA ou Columbia Uni?)Ce chiffre est inconsistant avec les données des essais cliniques pédiatriques paroxetine dont FDA dispose depuis leur mise en ligne en 2004 suite à un accord avec Spitzer NY state concluant le procès. En fait, personne lors de cette audience ne semble avoir examiné attentivement ces données.
Audition des pharmatecs.2:31:3 (GSK, Lilly, Forest Lab, Organon, Wyeth, Pfizer)
Problème évoqué de non publication des tests négatifs, seulement les résultats positifs sont publiés. Dans certains cas, FDA affirme que l’étude est négative mais elle est publiée dans des journaux peer-reviewed comme positifs (Ex: Bristol Meyer Squid, Pfizer Zoloft).
Remarque: est-ce de la promotion off-label?
Dans certains cas l’étude pour une population pédiatrique MDD est négative / efficacité, le constructeur propose d’indiquer ce résultat négatif dans la fiche produit mais FDA refuse. (Bristol Meyer Squid et Pfizer)
Les membres du congrès proposent de rendre l’intégralité des tests cliniques au grand public, incluant les données brutes (Charles Bass). Désaccord des constructeurs qui veulent simplement divulguer des résumés. Arguments des pharmas: c est aux prescripteurs d’informer les patients. Il ne faut pas faire peur aux patients (GSK)
Problème soulevé de l’extension des clauses d’exclusivité (Henry Waxman). Critique des membres du congrès d’études pédiatriques de mauvaises qualités sans significations statistiques fournies par les pharmas alors que l’extension de 6 mois correspond à quelques centaines de millions à + d’un milliard de dollars de bénéfice en 2004. Question / argent du contribuable.
GSK prétend ne pas avoir demandé des AMM pour Paxil pédiatrique MDD, pourtant FDA a bien eu en main leurs rapports et les a évalués (négatifs comme indiqué dans le rapport GSK) GSK semble avoir bénéficié de l’extension d’exclusivité néanmoins.
Lilly affirme que l’accès aux données brutes des tests ne présente aucun intérêt pour les docteurs ni pour les familles de patients.
Dr Weadon de GSK est interrogé à propos des études RCT GSK et notamment 329. Il est reproché à GSK une stratégie de marketing hors AMM. GSK a publié des études sur le traitement paroxétine pour une population pédiatrique MDD dans des revues peer-reviewed alors que FDA les a réfutées et n’a pas accordé l’AMM pour ce traitement. Ceci est considérée comme une présentation erronée. Les commerciaux de GSK ont ensuite colporté ces résultats publiés trompeurs aux médecins. Cela est considéré comme de la promotion de prescription off-label.
Remarque: GSK sera lourdement condamné en partie pour ce grief en 2012 par l’Etat Fédéral Américain. On reproche aussi à GSK de n’avoir pas clairement dit de ne pas prescrire à une population pédiatrique MDD.
Argument de Pfizer pour justifier l’usage hors AMM à une population pédiatrique MDD: il n’y a pas d’autres traitements.
Audience des associations 5:20:36
AMA psychiatres, association des industries pharmaceutiques et association des pédiatres. On demande aux médecins pourquoi ils doivent prescrire des médicaments off-label à des enfants de 6-7 ans. Le président de la commission s’étonne: “La dépression existe-t-elle à cet âge-là?”. Les pédiatres expliquent que 75% des prescriptions pour les enfants sont généralement hors AMM à cet âge-là.
Discussion récurrente quant à l’accès aux données des RCTs, que leurs résultats soient négatifs ou positifs. Les pharmatechs ne souhaitent pas donner l’intégralité des données brutes des tests RCTs et avancent un problème de volume de données.
On apprend encore que FDA a bien imposé une version de warning moins alarmante, retirant les termes d’hostilité.
Aux États-unis, depuis 2004, la FDA oblige l’apposition sur chaque boite d’ISRS d’une black box indiquant le risque suicidaire pour une population de moins de 25 ans [PaxilLabel2005, PaxilLabel2007].
The Agency’s scientific committee, the Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP), concluded at its 19-22 April 2005 meeting that suicide-related behaviour (suicide attempt and suicidal thoughts), and hostility (predominantly aggression, oppositional behaviour and anger) were more frequently observed in clinical trials among children and adolescents treated with these antidepressants compared to those treated with placebo.
The Agency’s committee is therefore recommending the inclusion of strong warnings across the whole of the European Union to doctors and parents about these risks. Doctors and parents will also be advised that these products should not be used in children and adolescents except in their approved indications.
Le collège d’experts français nient l’existence d’un risque suicidaire lié aux ISRS et s’opposent à toute réglementation des prescriptions, craignant des actions en justice.
• Professionnels de santé : Les experts, dans l’ensemble, se montrent réservés quant à la réalité d’une augmentation du comportement suicidaire chez les enfants et les adolescents traités par antidépresseurs. En effet :
les données elles-mêmes sont les résultats d’études qui n’ont pas été réalisées dans des conditions qui reflètent les pratiques médicales courantes, les antidépresseurs évalués au cours des essais cliniques étant notamment prescrits sans accompagnement psychothérapeutique ;
aucune augmentation du nombre de suicides n’a été observée, en France, depuis la mise sur le marché des IRS ; ceci est confirmé par certaines données épidémiologiques internationales ;
la mise en route d’un traitement, y compris psychothérapeutique, peut elle-même induire un comportement suicidaire ;
peu d’experts ont été confrontés au suicide d’adolescents et lorsque cela était le cas, il ne s’agissait pas de sujets traités.
Quant à d’éventuelles mesures de restriction, elles sont considérées comme plutôt dommageables, aussi bien par ceux qui ne seraient pas à priori directement touchés, comme les spécialistes hospitaliers, que par les prescripteurs plus occasionnels, comme les médecins généralistes. Ceci pour plusieurs raisons :
des restrictions compliqueraient une pratique rendue déjà difficile par le manque de structures et de temps disponibles ;
il pourrait y avoir un risque de glissement de la prescription vers des classes thérapeutiques qui ne sont pas forcément adaptées (neuroleptiques, thymorégulateurs), voire potentiellement problématiques (benzodiazépines) ;
enfin, de façon plus marginale, ces mesures augmenteraient le climat anxiogène perçu au niveau des familles, voire l’émergence d’actions en justice.
Experts externes Docteur Michel Botbol Fédération Française de Psychiatrie 92330 SCEAUX Docteur Alain Braconnier Centre Philippe Paumelle 75013 PARIS Docteur Patrick Carlier Cabinet de médecine générale 91430 VAUHALLAN Docteur Piernick Cressard Conseil national de l’Ordre des médecins 45560 SAINT DENIS EN VAL Docteur Pierre Foucaud Société Française de Pédiatrie 78150 LE CHESNAY Docteur Jean-Luc Gallais MG-France 75011 PARIS Professeur Philippe Jeammet Institut Mutualiste Montsouris 75014 PARIS Docteur Jean-Luc Jurin Confédération des Syndicats Médicaux Français 57200 SARREGUEMINES Professeur Jean-Pierre Lépine Hôpital Fernand Widal 75010 PARIS Docteur Jean-Pierre Micolle Cabinet de médecine générale 69380 CHAZAY D’AZERGUES Docteur Diane Purper-Ouakil Hôpital Robert Debré 75019 Paris Monsieur Stéphane Renou Hôpital Robert Debré 75019 Paris Madame Claire Sevin Conseil National de l’Ordre des pharmaciens 92140 CLAMART Professeur Daniel Vittecoq Président de la Commission d’AMM 94800 VILLEJUIF Docteur Bertrand Welniarz Fédération Française de Psychiatrie 93330 NEUILLY SUR MARNE Docteur Catherine Zittoun CMP Maison Blanche 75019 PARIS
Papiers Mosholder & Hammad FDA 2002,04,06: résultats de suicidalité faux.
Mosholder et Hammad de la FDA ont publié des articles dans des revues médicales peer-reviewed détaillant les chiffres de suicidalité pour des populations pédiatriques pour les différents antidépresseurs. Ces chiffres sont grossièrement faux, au moins en ce qui concerne Fluoxétine et Paroxétine. Ceci peut être vérifié en analysant des narratifs d’événements indésirables pour certains des essais RCTs Fluoxétine et Paroxétine qui sont accessibles. (Voir nos pages [Paroxetine studies][Fluoxetine studies]). FDA avait connaissance des ces narratifs présents dans les rapports de GSK et Lilly. Les rapports de GSK étaient rendus accessibles en 2004 suite à un accord concluant le procès intenté par Eliot Spitzer, État de NY vs GSK. Les rapports de Lilly Fluoxétine qui ont servi à l’obtention de l’AMM pour une population pédiatrique ont été obtenus en 2022 par Healy et Gotzsche auprès du régulateur anglais.
Clinical review Paroxetine Pediatric 10-7-02 by Mosholder
Dans ce premier rapport sur les effets indésirables de Paroxétine sur une population pédiatrique, Mosholder FDA ne semble pas détecter de risque suicidaire.
All adverse events commonly resulting in discontinuation were psychiatric in nature. As shown, these adverse events requiring discontinuation were generally more frequent in the younger subgroup, with the exception of “emotional lability”, a term that included self-injurious behaviors in the sponsor’s classification.
Mosholder: Suicidality in pediatric clinical trials with paroxetine and other antidepressant drugs (2004, 2006)
Dans ce rapport Mosholder, conclue à une augmentation du risque suicidaire due à la paroxétine sur une population pédiatrique.
These trials included a total of 4250 pediatric subjects, 2298 treated with active drug and 1952 treated with placebo. There were 108 patients with suicide-related events (74 on active drug and 34 on placebo); 78 of these adverse events were serious (54 on active drug and 24 on placebo).
Considering individual development programs separately, the data for venlafaxine and paroxetine showed a statistically significant increase in suicide-related events relative to placebo.
Comparons simplement les chiffres qu’il présente à ceux que nous connaissons suite aux réanalyses des données cliniques des essais RCT.
GSK 329
Mosholder
Hammad
Healy et al.
Paroxetine
8
7
12 (15 events)
Placebo
1
1
2 – 4
GSK 701
Mosholder
Hammad
nous
Paroxetine
1
3
10
Placebo
1
1
2
GSK7 704
Mosholder
Hammad
nous
Paroxetine
1
2
11
Placebo
0
0
1
Effets indésirables liés au suicide: Paroxetine v Placebo
Lilly X065
Mosholder
Hammad
nous
Fluoxetine
2
2
5
Placebo
2
2
0
Lilly XCJE
Mosholder
Hammad
nous
Fluoxetine
4
8
8 ou 9
Placebo
4
6
1 – 3
Effets indésirables liés au suicide: Fluoxetine v Placebo
GSK Dear Healthcare Professional: May 2006
Results of this analysis showed a higher frequency of suicidal behavior in young adults (prospectively defined as age 18-24) treated with paroxetine compared with placebo (17/776[2.19%] versus 5/542[0.92%]).
[…]Further, in the analysis of adults with MDD (all ages), the frequency of suicidal behavior was higher in patirnts treated with paroxetine compared with placebo(11/3455[0.32%] versus 1/1978[0.05%]). This difference was statistically significant;
Début 2007(6?), FDA modifie la blackbox en ajoutant un warning pour les jeunes adultes. Par ailleurs ils suppriment des éléments alarmants de la première version, affirme la non-existence de preuves de dangerosité du médicament et rappelle que la dépression et autres maladies mentales provoquent le suicide.
PRESCRIBING INFORMATION PAXIL®(paroxetine hydrochloride) Tablets and Oral Suspension. Labels for NDA 020031 08/02/2007 SUPPL-53 Labeling Label (PDF)
Audition FDA 13 Déc 2006
Beth Winter s’est pendue après 7 jours sous Paxil.
(Témoignage de sa mère Mary Ellen Winter, audition FDA 13 Déc 2006)
Sean Richer 22 ans s’est pendu après 2 mois et demi de médication Celexa. effets de sevrage
(Témoignage de sa mère Jayne, audition FDA 13 Déc 2006)
Woody s’est pendu après 2 mois de médication Zoloft
(Témoignage de son amie, audition FDA 13 Déc 2006)
Émission BBC Panorama 2007, “The secrets of drug trials”.
Rappel du contexte. Émission Panorama 2007. Début du procès GSK.
Publications sélectives, par Erick Turner (FDA) 2008.
Papier très important. En 2008, Érick Turner de la FDA publie un article comparant les résultats des essais RCT des divers antidépresseurs auprès de la FDA et les articles parus dans les revues médicales peer-reviewed. Les essais positifs sont publiés, certains essais négatifs sont publiés comme positifs, les essais négatifs ne sont généralement pas publiés.
Rappel du contexte. En 2012, GSK est condamné par la justice fédérale américaine, pour entre autre: promotion de médicaments hors AMM et dissimulation de données de sécurité.
Paxil: In the criminal information, the government alleges that, from April 1998 to August 2003, GSK unlawfully promoted Paxil for treating depression in patients under age 18, even though the FDA has never approved it for pediatric use.
The United States alleges that, among other things, GSK participated in preparing, publishing and distributing a misleading medical journal article that misreported that a clinical trial of Paxil demonstrated efficacy in the treatment of depression in patients under age 18, when the study failed to demonstrate efficacy. At the same time, the United States alleges, GSK did not make available data from two other studies in which Paxil also failed to demonstrate efficacy in treating depression in patients under 18.
The United States further alleges that GSK sponsored dinner programs, lunch programs, spa programs and similar activities to promote the use of Paxil in children and adolescents. GSK paid a speaker to talk to an audience of doctors and paid for the meal or spa treatment for the doctors who attended. Since 2004, Paxil, like other antidepressants, included on its label a “black box warning” stating that antidepressants may increase the risk of suicidal thinking and behavior in short-term studies in patients under age 18. GSK agreed to plead guilty to misbranding Paxil in that its labeling was false and misleading regarding the use of Paxil for patients under 18.
EMA sous-traite la gestion de la db pharmacovigilance à un groupe privé Kinapse/Syneos
EMA prétend superviser la détection de risques liés aux médicaments sur le marché (phase 4) selon une politique qu’elle a définie.
Le processus de détection du risque est mauvais car basé exclusivement sur des statistiques sans analyse de cas clinique particulier.
Les données issues de la base pharmacovigilance européennes sont également problématiques.
EMA préconise la détection du risque par des algorithmes de calcul de statistiques (PRR et ROR) que nous avons testés sur la base de données FDA.
Pour les antidépresseurs usuels paroxétine/fluoxétine etc… ceux ci génèrent des signaux alarmants. Par exemple le risque homicidaire est multiplié par 17 pour la paroxétine. Selon la politique de l’EMA, ces signaux devraient générer des alarmes prises en compte par l’EMA. Hors, il n en est rien.
Nous détaillons ces arguments dans la page ci-dessous.
Antidep Effects 